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可吸收防粘连产品审评原则

作者:br88冠亚官网更新时间:2020-10-20 19:17点击次数:字号:T|T

  可吸收防粘连产品审评原则_临床医学_医药卫生_专业资料。腹(盆)腔外科手术用可吸收防粘连产品 注册申报资料指导原则(按会议纪要修改) 一、 前言 腹(盆)腔外科手术用可吸收防粘连产品为植入性高风 险医疗器械。本指导原则旨在为申请人/制造商进行腹(盆) 腔外

  腹(盆)腔外科手术用可吸收防粘连产品 注册申报资料指导原则(按会议纪要修改) 一、 前言 腹(盆)腔外科手术用可吸收防粘连产品为植入性高风 险医疗器械。本指导原则旨在为申请人/制造商进行腹(盆) 腔外科手术用可吸收防粘连产品的研发及注册申报提供技 术指导,同时也为食品药品监管部门对注册申报资料的审评 提供参考。 本指导原则系对腹(盆)腔外科手术用可吸收防粘连产 品的一般要求。 申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册 申报资料的内容进行充实和细化,并依据具体产品的特性确 定其中的具体内容是否适用。若不适用,应详细阐述理由及 相应的科学依据。 本指导原则系对申请人/制造商和审查人员的指导性文 件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强 制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以 采用,但是应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相 关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平 下制订的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不 断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 二、 适用范围 本指导原则适用于腹(盆)腔外科手术用可吸收防粘连产 品。 三、 基本要求 (一) 技术报告 1. 基本要求 (1)基本物理性质,例如性状(薄膜、凝胶或溶液等) 。 (2)规格尺寸(说明所有尺寸大小,如适用) 。 (3)材料和组成成分。 2. 化学性质 (1)应说明产品的全部组成成分和材料。应指出每种 材料的来源和纯度,并提供分析证明和/或物质安全数据表 (MSDS) 。 (2)若产品的成分中含有胶原或其他动物源性材料, 申请材料中应明确动物源性材料的种属和组织,以及胶原或 其他材料的特定类型。含动物来源材料产品的材料要求应符 合《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》的相关 要求。 (3)应提供产品每种材料/组成成分的以下信息: ? 化学名称(国际通用化学品名称) ,化学文摘号 (CAS) ? 商品名 ? 结构式和分子量 ? 如果材料为某种聚合物,应提供分子式、平均分子 量以及分子量分布的测定值 (如果能够测定) 推荐 , 使用凝胶渗透色谱法测定。 ? 如果产品为固体,应提供单位重量和尺寸信息。 ? 如果产品是液体,应提供装量、粘度、颜色和 pH 值等信息。 (4)应对每种材料(组分)进行检测,以评价其性质。 应控制材料(组分)的质量如:外观、粘度(如适用) 、平 均分子量、pH 值、有机挥发性杂质含量,以及微粒物质等。 应明确所使用原材料的质量控制要求(标准) 、检测方法。 应提供选材和质控标准(质量控制要求)确定的依据。 (5)提供从原材料至成品的全部制备过程(包括生产 过程) 。说明产品的化学配方和生产工艺。说明制备产品所 使用的非参与化学反应成分、反应成分(包括催化剂、固化 剂和反应中间体) 。应当对共聚体(如适用)进行分析,以 确定(评价)产品的均一性。 (6)说明对产品的单一组分、复合组分(如适用)以 及终产品的灭菌方式,应提交灭菌验证资料。 (7)无论是原材料中残留物、产品制备(生产)过程 产生的化学残留物、或者是产品制备(生产)过程中引入 的化学物质(不期望物质) ,都是审评关注的重要问题。应 对已灭菌终产品通过极性和非极性溶液进行浸提萃取,采 用具有足够灵敏度的方法如高效液相色谱法检测潜在的毒 性污染物。此外,还应检测挥发性和非挥发性残留物质。 (8)应使用客观(定量)的测定方法详细并充分的表 征产品的独有(显著)特性,以便使审评人员能对这些独有 特性有一个清楚的认识。 3. 物理和机械性质检测 应描述产品的关键物理性质。根据产品性质制定检测项 目。固体、凝胶和液体防粘连产品可分别检测其撕裂强度、 粘性和粘度。 4. 生产过程 (1)确证产品的组成成分和结构信息是产品能否进行 临床前和临床试验的关键。因此需对产品进行全面研究确 认,包括产品的物理尺寸、材料和性能。类似于前述化学性 质部分(即,试剂来源、纯度、分析鉴定和/或 MSDS)中所 给出的信息可能有助于确定成品的技术要求。 应对生产、加工和包装步骤进行确认。应给出每个过程 或步骤的目的、每个过程或步骤中所使用的成分和材料、质 量控制措施和所使用的设备。 (2)应提供产品加工过程中以及终产品的质量控制要 求(包括检测方法、手段) 。确证终产品的放行质量控制要 求、检测方法、抽样原则及可接收的标准。应提供终产品放 行质量控制要求的确定依据或合理论证。终产品放行的质量 控制要求应能够确保产品的安全性与有效性。通常终产品的 放行质量控制要求包括: ? 尺寸 ? 产品的重要组成成分 ? 机械性能 ? 加工过程所使用助剂的残留 ? 重金属含量 ? 热原 ? 无菌 (3)产品有效期 应提供产品有效期的验证资料。在稳定性研究中应监测 整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数,如在成 品技术要求中所描述的参数,并提交所选择测试方法的验证 资料。还应通过无菌检测或包装完整性检测证明产品在有效 期内保持无菌状态。 在有效期验证试验中,应至少包括三个连续批号的产 品, 每一批号的产品应平均分配到各试验组。 在验证资料中, 将所选参数具有至少 95%可信区间位于有效期可接受限度 内的时间作为最终有效期。 若选择加速老化有效期验证试验,应说明所用加速条件 的合理性。例如,在标准温度和升高温度情况下的降解机制 应该是等效的,即温度改变而 Arrhenius 曲线的斜率保持不 变。在不能证实等效性时,即不同温度下可由不同机制引起 产品失效。应提交额外的合理性说明。 应将加速老化研究结果和实时研究结果进行对比验 证。 ” (4)输送装臵 如果使用输送装臵,应提供包括其设计、功能和性能的 说明。如果该输送装臵已经得到食品药品监管部门批准,需 提供该装臵的注册证。 如果输送装臵未通过食品药品监管部门批准,而是为该 防粘连产品专门设计的,则对输送装臵的要求应写入标准。 (5)灭菌 应提供以下有关产品灭菌的信息: ? 灭菌方法(例如,环氧乙烷、辐射灭菌、过滤灭菌) ? 灭菌周期的验证方法 ? 无菌保障水平(SAL) (通常,对所有无菌产品均要 求达到 10-6 的 SAL 水平, 除非有不需要达到该水平 的充分理由) ? 监测每个批次无菌保障水平的方法 ? 完整的包装说明,包括密封方法。 如果灭菌方法是辐射,应该确定剂量。如果用环氧乙烷 (EtO) 灭菌, 应制定环氧乙烷残留量的指标并进行检测 (参 考 GB/T 16886.7) 。 应详细说明用于验证一次性给药装臵和防粘连产品灭 菌周期的分析方法。应包括方案和支持灭菌周期验证结果的 原始数据,及与无菌保障水平相关的计算步骤。 应确认产品的生物负荷,并提供在产品生产过程中控制 生物负荷的数据。应明确灭菌常规再验证的时间,及有必要 对灭菌周期进行再验证的条件(超过生物负荷的限定范围, 或对产品及包装的变动等) 。 5. 动物来源材料 若产品含有动物源性材料,企业应证明其加工方法和灭 菌工艺能够达到 10-6 的 SAL 水平。 有关含动物源性材料产品 的其他要求,请参考《动物源性医疗器械产品注册申报资料 指导原则》中的适用条款。 6. 热原 热原物质引起的人体发热反应可能增加粘连发生率。用 兔法或鲎法进行热原测试(应提供选择依据)有助于测定产 品中致热原物质的含量水平,从而确保产品植入体内后避免 患者产生发热反应。由于医学界针对防粘连产品尚无公认的 内毒素水平上限要求 “金标准” ,因此生产企业应研究并建 立热原检测方法,确定限度要求,确保生产操作控制要求, 这些对保证产品的安全性与有效性至关重要。 7. 生物相容性/毒理学 (1)生物相容性 本指导原则所涉及的产品是植入人体的,产品材料对人 体应安全,不能对人体组织、血液、免疫等系统产生不良反 应。产品所使用材料的生物相容性优劣是防粘连产品研究设 计中首先考虑的重要问题,制造商应提供有关研究评价技术 资料,以便于审评人员全面掌握其对产品安全性进行研究及 评价的情况。生物相容性研究应遵循 GB16886.1《医疗器械 生物学评价 第 1 部分:风险管理过程中的评价与试验》相 关要求,与组织接触 24 小时~30 天的植入产品建议进行以 下试验: ? 细胞毒性 ? 致敏性 ? 刺激或皮内反应 ? 全身毒性 ? 遗传毒性 ? 植入 ? 亚慢性毒性 应根据材料的预期用途制定植入、亚慢性毒性试验方 案, 材料的植入部位、 植入时间应模拟临床使用的实际情况。 应根据产品特性设计试验方案,试验剂量应高于在体内可检 测水平。试验材料应植入到预期使用部位或其附近,评价时 间应截止材料被动物体完全吸收为止,须监测动物的全身毒 性和植入部位的局部反应以及宏观病理学和组织病理学结 果。 若接触时间多于 30 天,建议进行慢性毒性和致癌性研 究(如大鼠 2 年植入试验) 。 对于某些材料,如存在不必要进行测试的生物相容性项 目,需提供足够的理由或证据说明。但对另外一些材料,根 据材料性质,可能需要增加一些测试项目。 在进行临床研究之前,应完成所有的临床前安全性研究,致 癌性、生殖系统和发育毒性试验可能除外。这些除外的项目 取决于遗传毒性试验的结果、是否有可能发生生殖和发育毒 性以及产品的预期用途。知情同意书应披露任何一项悬而未 决的安全性研究(结果)。如果预期用途是提高生育能力,那 么应进行生殖毒性试验。 (2)安全剂量范围 在所有生物相容性和毒性测试中,试验中的产品剂量都 应反映用于人体预期使用剂量合理的安全范围。通常,应选 择一系列剂量进行动物试验,直至剂量达到人体最高用量的 10 倍。如达不到上述安全剂量范围,应证明人体暴露量大于 十分之一的动物试验观察中无不良反应剂量的合理性。 (3)阻碍或延迟愈合试验 减少粘连形成可能延迟和阻碍期望的愈合过程,动物试 验研究时应评价这种情况。在缝线拆除后,位于缝合或吻合 部位的防粘连产品不应降低组织支持强度。本试验可以在有 效性研究中经设计并增加专门观察指标。 (4)感染试验 应测试防粘连材料接种细菌后对败血症的发生是否有 促进作用,发生这种情况的原因可能是防粘连材料刺激细菌 生长、抑制抗生素扩散到感染部位、与产品相关的感染性微 生物由手术部位进入血液循环途径增多或其他未知机理导 致的败血症。因此应在防粘连材料存在和不存在的情况下分 别给动物接种多种消化道微生物的混合物,针对死亡率和脓 肿形成进行评分,这一试验需达到一定的样本量,并采用恰 当的试验方案,以确保试验结果具有统计学意义。 (5)生殖/发育毒性研究 生殖/毒理学试验——当需进行生殖/发育毒性试验试 验时,应使用两个种属的动物进行生殖/发育毒理学(畸型 学)研究,评价防粘连材料对排卵/精子形成、受孕、胚胎胎儿毒性和致畸的潜在影响。应对该类实验进行实验设计, 以便保证产品在预期时点(排卵/受孕、妊娠早期和晚期) 下能达到最大接触量,该最大接触量是按照 ADME(吸收、分 布、代谢和清除)得出的(见下文的代谢动力学) 。 (6)致癌作用/转移效应 产品材料可能对恶性肿瘤的生长和/或转移有局部和全 身影响。如果产品的组成成分之前未在腹腔或盆腔中植入 过,或者有理由怀疑其中一种材料可能影响恶性肿瘤细胞的 生长和/或转移,则应进行适当的试验。如果产品预期可用于 癌症病人,则在临床前研究中应进行肿瘤学试验。否则,产 品应禁用于已知或疑似恶性肿瘤病人。 (7)代谢动力学研究 应进行代谢动力学研究以确定产品的吸收、 分布、 代谢、 清除的途径和机理及清除时间。如果产品能被代谢,或者转 化成可引起毒性的分子实体,代谢动力学研究应明确每一种 毒性成分随时间变化和清除情况。研究应一直进行到不再能 检测到任何毒性成分为止。研究应清楚地表明毒性成分的最 终去向。在进行临床试验前,代谢动力学或其它数据应证实 任何潜在毒性物质都不会引起安全性担忧。 申请者应根据产品特性考虑是否进行体外降解试验,降 解研究报告应说明所用材料、材料来源、研究设备、试验方 案、试验步骤、支持文献等。 (8)有效性研究 应在适当的动物模型上进行有效性研究,通过这些研究 能合理的推论出对人体的有效性。动物研究也可以作为参考 以更好地设计临床研究方案。动物研究应尽可能的体现手术 方法(开放性手术和腔镜下手术) 、特定手术部位(例如, 在体壁和内脏之间,肠袢周围) 、粘连的类型(例如,新生 粘连形成和原有粘连的再粘连) 、粘连的评价方式(例如, 评分、发生率、广泛程度、严重程度) 、以及拟在人体临床 研究中的产品使用方法。 这些研究应设计良好并设立对照组,以便显示产品治疗 组与对照组之间具有显著的统计学差异。植入后发生的任何 感染都应报告并对结果进行统计处理。应对预期用于人体的 各不同剂量组进行比较。还应提供对所使用动物模型的基本 原理及其局限性的简要讨论。 企业应阐明试验中选择的有效性终点观察时间与粘连形 成的临床匹配性。 (9)应对产品可以防粘连的作用机理进行阐明,并提 供支持性的科学文献。应考虑不同的组织解剖部位粘连形成 的机制可能不同。应考虑产品降解的时间与临床粘连形成关 键时间是否匹配。 (二) 风险分析报告 根据 YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应 用》 ,制造商应对产品原材料、生产加工过程、包装、灭菌、 运输、 贮存、 使用等产品寿命周期的各个环节,从能量危害 (若 涉及) 、生物学危害、环境危害、有关使用的危害以及由功 能失效、维护及老化引起的危害等方面进行风险分析,详述 所采取的风险控制措施。 (三) 注册产品标准 1. 根据《医疗器械标准管理办法(试行) 》的要求,注 册产品标准应符合国家标准、行业标准和有关法律、 法规的要求。 在此基础上, 制造商应根据产品的特点 制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。注册 产品标准中技术要求及试验方法均应是已经过验证 的。 2. 注册产品标准应包括正文和标准编制说明。 标准正文 应包括但不仅限于以下内容: ? 产品尺寸 ? 组分构成 ? 物理性能/机械性能 ? 化学性能 ? 反应试剂的残留 ? 重金属残留 ? 热原 ? 无菌 ? 生物相容性 3. 注册产品标准编制说明应包括: (1)引用或参照的相关标准和资料; (2)管理类别确定的依据; (3)产品概述及主要技术条款确定的依据; (4)其他需要说明的内容。 (四) 注册检测报告 检测报告应当由国家食品药品监督管理局认可的检测机 构出具,产品在检测机构承检范围内。 (五) 临床研究资料 由于腹(盆)腔防粘连产品临床评价涉及的因素非常复 杂,目前尚没有这类医疗器械公认一致的临床研究方案,但 生产者仍需在产品上市前提供科学有效的证据来证明器械 的安全性和有效性,因此临床研究方案的设计仍是一种挑 战。下文提供了一些临床研究方案设计时需要考量的原则及 关键点,供临床研究方案设计者参考。 1. 临床研究计划 (1)临床研究方案 临床研究方案应包括: ? 对产品预期用途的明确描述 ? 支持预期用途所需数据的临床研究计划 ? 研究假设 ? 安全性和有效性研究的评价终点 ? 在安全性评价方案中应界定并分析所有不良事件 ? 建立在意向治疗人群以及可评价人群基础上的安全 性和/或有效性评估计划 ? 评价手段、方法(如,粘连评分标准、二次探查程 序、视频、功能测试、影像学评价) ? 纳入和排除标准 ? 病例报告表 ? 统计学方法 ? 风险/受益分析 ? 知情同意书 ? 上市前和批准后所需研究数据的权衡 ? 临床终点观察时间点的选择依据 (2)预期用途 准确地表述防粘连产品的预期用途。 产品适应证应包括以 下内容: ? 适用的粘连情况,如对新形成的粘连、对已经存在 的粘连、手术部位、非手术部位等。 ? 目标人群 ? 使用条件 ? 预期使用的解剖部位 ? 预期结果 预期用途决定临床试验目的,临床试验应证明产品在特 定的使用情况下对目标人群的安全性(即,相关发病率和死 亡率)和有效性(即,相关病人受益情况) 。 腹 (盆) 腔防粘连产品可分为两类。 一类是应用于腹 (盆) 腔局部、只以改变腹(盆)腔术后局部粘连为目标适应证, 不以(不宣称)改善最终临床结局(肠梗阻、妇女不孕症及 由粘连引起的术后疼痛)为目标适应证的防粘连产品。一类 是以(宣称)改善最终临床结局(肠梗阻、妇女不孕症及由 粘连引起的术后疼痛)为目标适应证的防粘连产品。前者在 临床上可以在适当条件下选择适当的部位用超声、核磁共振 等无创方法评价产品的有效性(仅适用于在适当条件下腹壁 切口下) 。后者在临床上可行的情况下,推荐使用腹腔镜探 查或二次开腹探查评价产品的有效性,也可以直接评价是否 最终改善临床结局(肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术 后疼痛) ,以评价产品的有效性。 预期用途应有明确的临床数据支持。对于防粘连产品, 最困难的问题之一是确定适应证的范围,即,如何使用临床 试验中获得的数据来推断出产品的相关用途。这个问题的部 分答案取决于试验中手术模型的选择以及研究主办者或申 请者提供合理科学证据(在更广的应用范围内数据支持临床 受益和安全性)的能力。 (3)可行性临床研究 可行性临床研究的目的是评估临床研究方法以及对产 品安全性和有效性进行初步临床评价。这种小型的、通常非 随机的、一个或两个中心的可行性临床研究是为了评价将在 后续主要临床研究中应用的试验程序,为完善产品设计和使 用方法提供依据,并为将来的研究人员提供原始经验。可行 性研究数据用于设计临床研究方案和预估在临床研究中的 疗效及样本量。在防粘连产品可行性临床研究中应该明确下 列事项: ? 所申报器械的放臵方法和位臵 ? 在人体内的吸收和清除的资料(如适用) ? 在人体内各解剖部位之间的差异性(如适用) ? 对不同类型粘连的有效性 ? 产品的操作特点 ? 目标人群 ? 使用条件 ? 初步安全性研究:发病率和死亡率,增加感染和改变 伤口愈合 ? 临床终点和临床疗效评价方法的灵敏度和特异性 产品可行性临床研究阶段对产品预期用途和适应证的确 定非常关键,建议在此研究阶段其研究应明确聚焦在清晰明 确(非广泛)的适应证上,因为产品最终的适应证是从可行 性研究分析中得出。 并非所有临床研究在进行前均需要可行性研究, 研究发 起者应根据产品和已有的历史数据的数量和类型来决定。如 果临床前研究和/或临床经验足以解决可行性研究中要研究 的问题,则可行性研究可以省略。 (4)临床研究 ① 研究目的 临床研究的目的是获得安全性和有效性数据以支持预 期用途。研究目的中应明确预期用途的各个要素:目的、目 标人群和使用情况。如有多种预期用途,应分别进行明确阐 述。研究的范围越广,最终在说明书中的适应证范围就可能 会越广。 原则上, 临床研究必须对试验产品在所声称的预期用途 或适应证范围的有效性和安全性进行科学且充分的验证。更 为关键的是,评价的方法和指标必须与之相对应。 ② 研究假设 研究假设是统计分析的基础。 临床试验应具有一个或多个 研究目标及相应明确的研究假设。这些研究目标能够回答为 什么开展相关试验的一系列细节问题,包括: ? 试验假设为非劣效检验还是优效性检验,如何判定有 效性? ? 在安全性方面,试验是否证明了所申报产品比另一种 治疗方法更安全或同样安全,以及如何评价产品的安 全性? ? 该产品用于哪些病人,在什么情况下使用?如何使 用? 对这些问题的回答通常需要提供整个临床试验以及产品 说明书。所有统计学假设检验应当建立在有临床显著性差异 的基础上。 ③ 研究终点 提供有效性科学证据的最直接方法是选择恰当的临床 结局,设计相关试验研究,评价(试验结果)在统计学上和 临床上对粘连的相关发病率有显著性的并且有临床意义的 影响或改变。然而,由于术后粘连导致的临床结局如妇女不 孕、由粘连引起的术后疼痛、总体发病率较低且具有时间关 联性的肠梗阻发生率具有多元性,因此由粘连导致的临床结 局在产品上市前就完成评价可能既不现实也较困难,而某些 能立即测得且不易混淆的指标(参数)能更合理地评价与粘 连相关的临床结局。总之,临床研究终点应该是: ? 客观的 ? 可重复的 ? 能够对目标人群的临床受益提供临床合理的和/或生物 学推断合理的评估。 临床合理的和/或生物学推断合理的评估包括: ? 经验证的多因子评分系统 ? 有临床意义的粘连发生率 ? 基线无粘连的病人的术后粘连广泛程度和严重程度 ? 具有临床意义的粘连数量减少 ? 基线有粘连的病人的术后粘连广泛程度和/或严重程度 可采用多种方式报告所观察到的粘连发生率,如无粘连 患者的百分比、预期手术部位粘连的数量。 对于粘连广泛程度和严重程度的评分和报告可采用不同 的方式及术语。预定部位预定等级粘连标准化复合评分法目 前不断被完善和应用,这种方法能提高每个研究内部以及各 个研究之间的可再现性。对于任何一种评分标准都必须指明 所评分的解剖部位。如果采用的评分系统中使用了以下方 法,也需要给出说明: ? 评价粘连广泛程度的方法,如用尺直接测量或者评估 脏器被覆盖的百分比; ? ? 评价粘连严重程度的方法 将粘连发生率、严重程度和广泛程度评分纳入有意义 的复合评分的方法。 目前, 对于具有临床显著意义的粘连减轻程度还没有一致 的标准。另外,对于特定解剖部位的粘连减轻、和粘连广泛 程度和严重程度的减轻是否具有显著临床意义的信息还非 常有限。在设计临床试验时,应仔细考虑所有这些因素(粘 连减轻的程度和部位) 。应根据研究终点所表明的粘连减轻 程度讨论其临床相关性。 上市后进行临床研究可更好的了解所选择临床终点的临 床相关性。 ④ 评价方法 以下用于评价粘连减轻的方法中,有些是目前正在使用 的,有些还需要进一步测试和完善。不同的方法都有各自的 优缺点。研究的发起者应对所选择的评价方法是否适用于此 项临床研究进行阐述。 A. 二次检查手术 对于以(宣称)改善最终临床结局(肠梗阻、妇女不孕症 及由粘连引起的术后疼痛)为目标适应证的防粘连产品,通 过开腹手术或腹腔镜进行二次观察是目前评价腹(盆)腔中 粘连形成或减少的主要方法。它的优点是直接目视检查,手 术操作能完全探查腹(盆)腔并评价其粘连严重程度。如, 膜状、较牢固、坚固,并提供可同时进行干预治疗的机会。 但使用二次检查手术时需要解决以下问题: ? ? 二次手术过程引起的潜在的非预见性的疾病 此类手术对个体受试者的潜在受益(或非受益)相关 伦理学问题 ? ? 盲法问题 与研究人员偏倚有关的问题 B. 视频记录 二次检查手术评价经常附加要求视频记录, 以提供对手术 过程的永久记录,并为独立第三方对盲法的审查提供工具。 随着技术的进步,这种方法的使用高度依赖于记录的质量和 可靠性。视频记录应是完整的,并具有足够好的视觉质量, 从而能够准确地评价粘连的数量和质量,以及评价手术对这 些粘连可能产生何种影响。使用视频记录时需要考虑的一个 重要事项是,病人与病人之间腹部评价的方法必须是一致的 (如,以同样的顺序评价手术部位,评价的时间相同) ,以 减少可能产生的偏倚。 C. 影像学评价 对于应用于腹(盆)腔局部、只以改变腹(盆)腔术后局 部粘连为目标适应证, (不宣称) 不以 改善最终临床结局 (肠 梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛)为目标适应证 的防粘连产品,临床上可以在适当条件下选择适当的部位用 超声、核磁共振等无创的影像学评价方法评价防粘连产品的 有效性。 D. 功能性评价 当防粘连产品用于骨骼肌时, 功能测试在评价粘连程度减 轻中显示出巨大的潜力。然而,目前在腹腔-盆腔中的应用还 比较少。将来可能开发出测定肠道活动性的新方法和测试胃 肠道和妇科器官系统功能的其它方法,从而提供非创伤性的 替代评价方法,但这些方法还需要进一步研究和验证。 E. 评价临床结局 对于以(宣称)改善最终临床结局(肠梗阻、妇女不孕症 及由粘连引起的术后疼痛)为目标适应证的防粘连产品,也 可以对临床结局(肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后 疼痛的发病率)进行评价。 ⑤ 注意事项 由于评价粘连减少的一致方法尚未建立, 因此应在临床研 究方案中包括以下详细信息: ? 所评价的解剖部位 ? 进行粘连评分的时间点 ? 粘连的特性(发生率、严重程度、广泛程度) 、分级方 法和计量方法 ? 每个解剖部位的评价粘连的每个评分项的方法,如, 腹腔镜手术、开腹手术、视频记录、超声、核磁共振 ? 如果对于特定病人某些需要评价的解剖部位在解剖学 上不存在或无法评价时,对解剖位臵的计数 ? 对每个病人或每个治疗组,其每个解剖部位的组合粘 连特性评价方法 ? 建立一种有效、可靠的粘连或粘连导致的发病情况的 复合评分(适用时)方法 ⑥ 临床试验的设计 A. 对照 原则上,对于可吸收防粘连产品均需进行随机对照试 验,选择同类已上市产品作为平行的对照组。应利用最新的 同行评议的文献来证明对照方法的选择是正确的。 B. 随机 随机应在病人通过评估满足术前及术中纳入/排除标准 之后及产品使用之前立即进行。随机的时间应记录在病例报 告表上。建议通过中央随机系统对病人进行随机分组,以确 保病人的安全性和数据的完整性。 C. 盲法 应该尽可能将来自于研究人员和患者的偏倚降到最低程 度。对于使用安慰剂或阳性对照来说,由于测试组和对照组 受试者之间的差异通常是比较明显的,且通常情况下,从病 人接受治疗的角度来看,病人更愿意由同一名外科医生来进 行首次手术和二次检查手术,所以研究者的盲法处理是存在 问题的。可以选择一些方案来控制偏倚,包括,经盲法处理 的独立审查者来记录手术视频,或由不参与粘连评分的助手 来取用产品/对照品。第三方盲法评价是一种被推荐的、普遍 适用的方法,其概念是:由不参与手术的医生(或研究者) , 通过影像等检查结果,在不知道病人分组的前提下,在盲态 下对粘连程度或其他终点指标进行客观评价的过程。应在可 行性研究阶段评价上述或其他可能的方法。 D. 病人选择标准 目标人群应由在特定使用情况下预期从产品的使用中受 益的病人组成。临床研究的纳入和排除标准,应确定能代表 目标群体的相关重要变量,如: ? 年龄 ? 性别 ? 生育状态 ? 怀孕史 ? 由粘连引起的腹腔-盆腔病史,如复发性肠梗阻、不 育、疼痛 ? 基线粘连水平,如无、轻微、中等、严重,以及轻微、 中等、严重的定义 ? 手术史 ? 炎症疾病史 ? 重要器官功能障碍病史 ? 手术伤口分类:清洁、清洁-污染、污染、感染。 应预先建立手术中的纳入/排除标准。某些排除条款,如 活动性盆腔感染、粪便污染、非预期的恶性肿瘤、以及广泛 的粘连等,可能直到手术才能获知。应考虑排除正在接受某 些非预期手术的病人,如输卵管或卵巢摘除手术,因为此类 手术可能使粘连评估复杂化,直到产品或对照品放臵前才能 随机化分组。 E. 手术操作程序 描述使用防粘连产品的临床操作时应包括以下信息: ? 何时、何地、以及如何使用 ? 每位病人的最小和最大使用剂量 ? 手术持续的时间 ? 分离方法 ? 可能的相关变量,如,失血量、手套使用等 F. 随访 应预先确定随访的期限、频率和评价内容。随访内容应适 用于产品、手术过程和所要评价的终点。 G. 统计学方法 研究方案中, 必须包括按照统计学原则确定的样本量计 算依据。样本量的确定应该与试验方案中规定的主要终点指 标相对应,对于预期疗效的估计要有文献支持。在方案中应 该明确写出与试验目的对应的统计学假设检验,应明确给出 所有涉及样本量计算的参数,例如,预期的疗效水平、有临 床意义的非劣效(优效)界值、检验的显著性水平和把握度 等。同时,提供样本量的计算公式,并对公式中对应的参数 进行说明。方案中应提供相应的统计学分析方案,包括预先 制定的对以下问题的定义及方法。 a) 分析人群 数据分析时应考虑数据的完整性, 所有签署知情同意并使 用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔 除或在原始数据上所进行的任何处理必须有科学依据和详 细说明。 临床试验的数据分析应基于不同的分析集, 通常包括全分 析集 (Full Analysis Set, FAS) 符合方案集 、 (Per Protocol Set, PPS)和安全集(Safety Set,SS) ,研究方案中应明确各分析 集的定义。对于全分析集中的脱落病例,其主要研究终点的 缺失值的填补方法应在方案中予以说明,建议采用不同的缺 失数据结转方法进行灵敏度分析,以评价缺失数据对研究结 果 稳 定 性 的 影 响 , 如 末 次 数 据 结 转 法 ( Last Observation Carried Forward, LOCF ) 及 最 差 值 法 ( Worst Scenario Analyses)等。 主要研究终点指标的分析必须同时在全分析集和符合 方案集上进行;对于基线描述和次要终点指标也建议在全分 析集和符合方案集的基础上进行,当以上两种数据集的分析 结论一致时,可以增强试验结果的可信性,当不一致时,应 对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除 的受试者比例太大,则会影响试验的有效性分析。安全性指 标的分析应基于安全集。 b) 分析方法的选择 临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计方 法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判 定疗效有临床意义的界值(非劣效界值或目标值)等,界值 的确定应有依据。 对于主要研究终点,统计结果需采用点估计及相应的 95%可信区间进行评价。通过将组间疗效差的 95%可信区间 与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较,从而判 断受试产品是否满足方案提出的假设。不能仅将 p 值作为对 主要研究终点进行评价的依据。 试验组与对照组基线变量间应该是均衡可比的,如果基 线变量存在组间差异,应该分析基线不均衡可能对结果造成 的影响;分析时还必须考虑中心效应,以及可能存在的中心 和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响。 H. 病例报告表 病例报告表应涵盖研究各个阶段的所有相关信息, 包括病 人的筛选、病人入组、初始治疗阶段、粘连评价和所有其它 病人随访信息。应该保留所有可行性研究及临床研究的病历 及相关记录,以便评价未纳入病人的理由等试验相关问题。 对于手术步骤, 病例报告表应记录可能对终点造成混淆的 变量(协同变量) ,如: ? 未经清洗的手套、纱布和纸巾带来的粉末所造成的异 物 ? 手术持续时间 ? 失血量 ? 粘连分离的数量和位臵 ? 粘连类型,如,新生或再形成 ? 手术伤口分类:清洁、清洁-污染、污染、较脏。 I. 给药装臵 应在临床方案中描述与防粘连产品同时使用的给药装臵, 并对研究人员和从业者培训相关信息。如果给药装臵未由监 管部门批准,而且它的设计专属于该防粘连产品,应考虑将 其纳入产品安全性和有效性评价中。 J. 知情同意 病人须对以下内容保持充分知情: ? 新产品的安全性和有效性尚未确认 ? 在治疗中粘连可能恶化 ? 粘连可引起或增加某些疾病的发病率,如女性不育或 疼痛 ? 粘连可防治或减少某些疾病的发病率,如阻塞性吻合 口渗漏 ? 由剖腹手术术后粘连引起的小肠梗阻发生率大约为 5% 要生育的妇女应在可行性研究时被排除, 并告知该防粘连 产品对生育能力的影响尚未确定。 K. 注意事项 a) 开腹手术对比腹腔镜手术 通常应分别用剖腹手术模型和腹腔镜手术模型评价防粘 连产品。剖腹手术和腹腔镜手术的粘连形成存在显著的定量 和定性差异,因此剖腹手术的研究数据可能无法准确推断到 腹腔镜手术模型上。 b) 恶性肿瘤 若将防粘连产品用于已知或新发现恶性肿瘤的患者时, 应预先进行针对产品是否促进肿瘤生长/转移的临床前研究 和临床试验研究。 L. 临床风险/受益分析 合理的安全性和有效性保障建立在对风险/收益的科学 分析基础之上。为了进行风险/收益分析,收集完整、客观和 不偏倚的安全性和有效性数据非常关键。 风险/受益分析应基 于对产品、相关数据和粘连形成与预防的科学机理的深入了 解,分析应尽可能客观,并以数据为基础。风险分析应指出 产品使用过程中所有已知风险和潜在风险,包括临床手术操 作所伴随的风险,及由于使用产品造成的风险。应单独分析 或组合分析这些风险。收益分析应说明患者的潜在受益情 况,包括有关不同患者人群可能存在受益差异的情况。 M. 上市后研究 审评者可能会要求进行上市后研究, 以跟踪尚未明确解 决的安全性问题,如感染率(上市前临床研究中的感染发生 率相比预测)过低。或者对临床研究中的某个用现有资料不 能完全解释的问题,要求进行进一步的上市后研究。 另外,也可以对已批准的产品增加更多的研究,以完善 已批准标签和说明书中的某些局限,为临床使用提供更多信 息。 (六) 产品说明书、标签和包装标识 应按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》制 备产品说明书、标签和包装标识。 产品说明书中应包括但不限于以下内容: ? 简要的产品说明 ? 适应证 ? 禁忌症 ? 警告/注意事项 ? 可能的不良事件 ? 适用人群 ? 使用说明 四、 参考文献 1. 《医疗器械监督管理条例》 (中华人民共和国国务院令 第 276 号) 2. 《医疗器械注册管理办法》 (局令第 16 号) 3. 《医疗器械临床试验规定》 (局令第 5 号) 4. 《医疗器械标准管理办法(试行)(局令第 31 号) 》 5. 《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》 (局令 第 10 号) 6. 《境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准》 (国食药监械?2005?111 号) 7. GB/T 16886.1-2011 《医疗器械生物学评价 第 1 部分: 风险管理过程中的评价与试验》 8. “Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery;Guidance for Industry”,FDA CDRH,2002.6.18 9. ICH: stability Q1A-Q1F 10. WHO TRS 953 2009 annex2 stability testing of pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products

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